L’épilepsie et la mort subite lié à un mauvais gène

À la mort subite dans l’épilepsie, les gens arrêtent de respirer, sans raison apparente, et mourir. Maintenant, un groupe de UConn les neuroscientifiques ont une avance pourquoi, ils rapportent dans la revue cvie.



“Les personnes atteintes d’épilepsie ont un taux de mortalité élevé, mais c’est mystérieux,” dit Dan Mulkey, un neuroscientifique à UConn physiologie et neurobiologie département.


Plus d’une chaque tranche de 1 000 personnes atteintes d’épilepsie meurent chaque année de ce qu’on appelle la mort subite inattendue en épilepsie (MSIE). Personne ne sait pourquoi.


L’explication généralement donnée est que le patient a eu une crise qui les a tués. Mais les crises se produisent dans le cortex, la partie supérieure du cerveau, et le maintien de la vie, comme la respiration sont contrôlés ailleurs entièrement: le tronc cérébral, la partie inférieure du cerveau qui se connecte à la moelle épinière. Les deux parties du cerveau sont très éloignés les uns des autres.


“C’est comme si la crise est à New York, le tronc cérébral est à San Francisco,” Mulkey dit.


De nombreux neurologues font valoir qu’une particulièrement mauvaise saisie peut se déplacer à travers le cerveau du cortex vers le tronc cérébral à cause respiratoire ou cardiaque d’un dysfonctionnement, et c’est ce qui tue dans MSIE. Mais Mulkey ne fait pas l’acheter. Les gens meurent de la MSIE sans avoir une évidente crise, l’épilepsie et les patients peuvent avoir des problèmes de respiration en l’absence de crises.


Au lieu de cela, Mulkey et ses collègues, les étudiants diplômés Fu Shan Kuo et Colin Clairement, s’est demandé s’il y avait une base génétique pour la MSIE. Peut-être la même mutation génétique qui provoque les crises perturbe également les cellules dans le tronc cérébral qui contrôle la respiration.


Kuo a soulevé la souris avec la mutation humaine d’une forme sévère d’épilepsie appelée syndrome de Dravet. Syndrome de Dravet est causée par des mutations dans un gène qui détermine les canaux par lesquels le sodium se déplace dans et hors des cellules dans le cerveau. Si les canaux de sodium ne fonctionnent pas correctement, les cellules peuvent obtenir surexcité. Une cellule de surexcitation peut voyager à travers le cerveau, comme l’hystérie par l’intermédiaire d’un stade bondé, en train de se ruer dans une crise.


Le gène muté dans le syndrome de Dravet est appelé gène du canal sodique 1a, ou Scn1a. Il est considéré comme un super-coupable pour l’épilepsie, avec plus de 1 200 différents Scn1a mutations identifiées. La gravité de l’épilepsie causée par Scn1a dépend de la mutation entraîne une perte partielle ou complète de la chaîne de sodium de l’la fonction. Le Dravet mutation est sur le grave du spectre. Les gens avec le syndrome de Dravet ont tendance à avoir des crises, exacerbée par temps chaud, et le syndrome est très difficile à contrôler avec des médicaments antiépileptiques. MSIE est malheureusement fréquent pour les personnes avec syndrome de Dravet de mourir.


Il est un peu paradoxal partie de syndrome de Dravet, aussi: ce Scn1a mutation fait que les canaux de sodium de moins en moins actif, pas plus. Au lieu de faire des cellules hyperactive, elle leur fait la paresseuse. Mais il ya un hic. Cette mutation affecte principalement les cellules inhibitrices — c’est-à-cellules en charge de calmer le cerveau vers le bas. Ils sont le stade videurs, pour ainsi dire. Et si les videurs sont endormis sur le travail, le survitaminé les neurones peuvent stampede décomplexée.


Pour comprendre comment cela pourrait conduire à la MSIE, Kuo voulu tester deux choses: tout d’abord, si la souris avec le syndrome de Dravet mutation présentent des problèmes de respiration et de mourir prématurément de MSIE, et d’autre part, si les cellules dans le cadre de la souris du tronc cérébral qui contrôle la respiration est normal ou ont été quelque peu perturbé par la mutation.


La première question a été répondu rapidement: la souris avec le syndrome de Dravet eu de mauvaises crises qui devient plus grave lorsque la souris chaude, exactement comme les humains avec le syndrome de Dravet. Ils ont tendance à mourir très jeune, d’une manière similaire à la MSIE; aucun n’a vécu une grande partie de ces trois dernières semaines.


La deuxième question a pris plus de temps à répondre, mais il y avait au début des indices qui Kuo et Mulkey ont été pour quelque chose. La souris avec le Syndrome de Dravet avait des troubles de la respiration. Ils ont tendance à hypoventilate (respirer trop peu), sans raison apparente, parfois. D’autres fois ils ont longtemps apnées ou des pauses entre les respirations. Et ces souris ne respire plus, en réponse à la hausse des niveaux de dioxyde de carbone dans l’air, la façon dont les humains et les souris normales ne.


“Nous nous sommes sentis vraiment bien que notre modèle était reflétant la condition humaine,” Mulkey dit.


L’étape suivante a été de vraiment regarder les souris du brainstems et voir si quelque chose clochait.


Lorsque Kuo un zoom avant sur la partie du tronc cérébral qui contrôle la respiration, elle a vu que les cellules inhibitrices — le stade videurs du tronc cérébral — ont été nettement moins active qu’ils auraient dû être. Cela a conduit les neurones excitateurs à l’état sauvage, et ne cesse de dire à la partie du cerveau qui génère le rythme de respiration à pousser plus vite. Mais ne devrait-il pas conduire à une augmentation de la respiration, ne pas s’arrêter?


Il y a certainement quelque chose de mal avec le circuit respiratoire dans le tronc cérébral chez ces souris, mais Mulkey et Kuo ne peut pas identifier précisément le problème. Donc ils sont toujours sur le cas. Les prochaines étapes seront de regarder des souris qui expriment uniquement les Scn1a mutation dans le tronc cérébral, ou seulement dans le cortex, et de voir si ils ont aussi des problèmes. Si les souris avec une mutation dans le cortex, mais pas le tronc cérébral n’ont pas de MSIE, qui allait à l’encontre de la saisie par ordre décroissant à partir de cortex au tronc cérébral’ hypothèse. Les chercheurs ont également plan sur la recherche à d’autres parties du circuit respiratoire à voir si d’autres pièces sont allés détraqués, trop. Finalement, ils ont l’espoir d’identifier un acteur clé qui peut être calmé — ou poussé, pour empêcher le système respiratoire, de la décomposition, et, finalement, sauver la vie de personnes atteintes d’épilepsie.