La détection de mutations conduit à la précision de traitement pour les enfants atteints de graves lymphatique troubles

Face à un préadolescent garçon dans la douleur et la difficulté à respirer de grave détérioration de la condition rare, des chercheurs de l’Hôpital pour Enfants de Philadelphie ont identifié le gène responsable de la mutation et à exploiter ces connaissances pour développer un nouveau traitement qui a considérablement amélioré le problème. Le patient avait été né avec une anomalie complexe qui a perturbé la circulation du liquide lymphatique dans tout son corps.



L’un des principaux généticien et un cardiologue pédiatre ayant une expertise dans lymphatique troubles co-dirigé une équipe de l’effort de traduire les connaissances de l’touchées voie biologique dans un traitement innovant, à la réutilisation d’un médicament qui a provoqué l’anormal du système lymphatique de se remodeler. Ce résultat inattendu peut constituer la base d’un nouveau traitement pour ce type de défectuosité de la circulation lymphatique.


“Cette affaire est un exemple dramatique de la mise en œuvre d’une précision de traitement de la médecine pour la vie en danger des maladies rares,” a dit l’étude de leader Hakon Hakonarson, MD, PhD, directeur du Centre pour la Génomique Appliquée à l’Hôpital pour Enfants de Philadelphie (CHOP). “Nous avons découvert un gène causal mutation dans deux patients, identifié un médicament qui agit sur que le gène de la voie, a montré que le médicament soulage la condition chez les animaux de laboratoire, et ensuite traités avec succès le patient d’origine.”


Hakonarson collaboré avec le cardiologue pédiatre Yoav Dori, MD, PhD, du Centre novateur Lymphatique de l’Imagerie et des Interventions, basé à HACHER. “Notre patient a souffert d’une lymphatiques de la conduction trouble connu sous le nom d’une centrale réalisation d’anomalie lymphatique,” dit Dori. “La mutation du gène conduit prolifération anormale de vaisseaux lymphatiques, conduisant à une fuite de liquide lymphatique, de l’œdème et des difficultés respiratoires. Parce que nous avons été en mesure de réutiliser un médicament pour bloquer les signaux à l’origine du dérèglement de la croissance, nous avons fait de nos patients canaux lymphatiques pour remodeler eux-mêmes en plus de l’anatomie normale et la fonction, et considérablement amélioré son état.”


L’équipe de l’étude publié leurs résultats en ligne aujourd’hui dans Nature Medicine.


“Le système lymphatique est parfois appelé “l’oublié de la circulation”, dit Dori, qui a ajouté que le système lymphatique interagit avec le système cardio-vasculaire, absorbant et de retour de fluide à partir de tissus de retour à la circulation veineuse. Comme lymphatique fluide circule à travers le corps, il a un rôle crucial dans le système immunitaire ainsi que la graisse et des protéines de transport. Anormale de la circulation lymphatique, ce qui va souvent non diagnostiquée, peut causer une accumulation de liquide dans la poitrine, l’abdomen ou les autres tissus, entraînant une détresse respiratoire, gonflement abdominal, et un gonflement sévère des membres ou de tissus.


Daniel avait 10 ans quand il est arrivé à son hôpital local de Virginie avec un gonflement dans le bas de son corps, de l’essoufflement et une intolérance à l’exercice causée par une accumulation de liquide lymphatique autour de son cœur. “C’est arrivé soudainement, Daniel,” dit sa mère, qui a ajouté qu’il avait été un compétitive joueur de football et a exécuter un 5K cours en 25 minutes sans aucune formation. Les médecins vidangé le liquide, mais il a continué à s’accumuler, et il a été transféré à HACHER pour une évaluation plus poussée par les vaisseaux lymphatiques de l’équipe.


À HACHER, les vaisseaux lymphatiques de l’équipe bloqué le flux anormal et utilisé des méthodes peu invasives à stabiliser d’abord le problème, mais l’accumulation de liquides réapparu et s’est aggravée au cours des deux prochaines années. Daniel de problèmes respiratoires et de l’enflure s’est aggravé, en dépit d’une variété de mini-invasive et d’interventions chirurgicales. Le Sirolimus, un médicament couramment utilisé dans lymphatique conditions, ne fonctionne pas. L’équipe de soins a été à court d’options et de Daniel état a continué à se détériorer.


Hakonarson, un pneumologue pédiatrique en plus de sa génétique et de génomique de l’expertise, de consultation avec les vaisseaux lymphatiques de l’équipe clinique sur Daniel de cas. “Tous les vaisseaux lymphatiques, les patients sont maintenant également vu par notre équipe de génomique”, a déclaré Hakonarson, qui a ajouté que, sur la base de ce travail, CHOP est maintenant de l’expansion d’un programme existant dans le complexe des anomalies vasculaires qui étudie la génétique sous-jacente des mutations qui altèrent le développement normal du sang et des vaisseaux lymphatiques.


Hakonarson l’équipe a réalisé l’ensemble de l’exome sequencing (WES) sur Daniel ADN dans le but d’identifier une génétique spécifique à cause de son état de santé. L’équipe a également fait WES ADN à partir d’un autre jeune adulte, à partir d’un autre centre, avec une sévère lymphatique condition. Que l’ADN a été stocké dans un registre des patients. Dans les deux cas, le séquençage identifié précédemment inconnu de gain de fonction de la mutation dans l’ ARAF gène. Malheureusement, le patient adulte sont morts de cette maladie mortelle avant l’expérimentale ultérieure de traitement est devenu disponible.


Les chercheurs ont exploré la fonction de l’ ARAF mutation en l’insérant dans des embryons de poisson-zèbre, un animal fréquemment utilisée pour modéliser les maladies génétiques. Le poisson-zèbre a ensuite développé similaire anormale des canaux lymphatiques. L’étape suivante a été d’utiliser un médicament appelé un inhibiteur de MEK connu pour agir sur les voies biologiques affectées par l’ ARAF. La drogue “sauvé” le défaut de structure dans le poisson-zèbre, les amenant à développer normale des vaisseaux lymphatiques.


Les inhibiteurs de MEK sont généralement approuvé pour l’utilisation dans les patients avec le cancer de la peau, le mélanome. Basé sur leurs résultats de poisson zèbre, Hakonarson et Dori a consulté Dr Jean Belasco de le HACHER équipe d’Oncologie, qui est l’un des principaux clinicien à des anomalies vasculaires, et une étude co-auteur. Le dr Belasco obtenu de compassion de l’autorisation de la FDA pour l’utilisation d’un inhibiteur de MEK appelé trametinib dans le livre de Daniel.


Dans un délai de deux mois après le début du traitement expérimental, Daniel respiration améliorée. Trois mois après le début du traitement, il avait réduit la rétention de liquide et a été en mesure de réduire l’oxygène d’appoint, commencer à respirer l’air de la pièce, et de commencer à plus d’activité physique. Une IRM a montré que ses vaisseaux lymphatiques ont été remodelage eux-mêmes. Il a été en mesure d’arrêter l’utilisation de l’oxygène d’appoint et de transition pour respirer l’air de la pièce. Le gonflement important dans Daniel les jambes peu à peu disparu.


Maintenant âgé de 14 ans, Daniel a été en mesure de reprendre de nombreuses activités normales, comme aller à vélo, jouer au basket, et de prendre d’autres, tels que la formation de poids et d’aider à l’entraîneur des camps de football. Sa mère a dit, “un peu plus de deux ans, Daniel a été d’obtenir mesurée pour un fauteuil roulant et a dû être instruit à la maison. Maintenant il est de retour à l’école à temps plein et est capable d’être actif avec ses amis.”


Dori et Hakonarson dit que cette recherche est la première preuve réelle pour la refonte complète de l’ensemble d’un système d’organes par un médicament, et donne de l’espoir pour de nombreux patients ayant des flux lymphatique troubles. “Notre travail montre comment les découvertes génétiques peuvent influer sur la classification de la maladie et de découvrir de nouveaux biologiques et les traitements qui sauvent des vies”, concluent-ils dans le document.


Sa mère avait ajouté, “aussi difficile Que ce processus de découverte, d’expérimentation et de traitement des a été, nous sommes tellement reconnaissants pour la persévérance et la compétence de son équipe médicale, en plus de Daniel de la résilience et de l’optimisme. Le fait que Daniel a le potentiel pour aider d’innombrables autres patients est la doublure d’argent pour vous.”