Nouvelle façon de faire de cancer de l’auto-destruction

Pendant des années, les chercheurs tentent de cibler un gène appelé MYC qui est connu pour stimuler la croissance tumorale dans plusieurs types de cancer quand il est muté ou sur-exprimé, mais de frapper la cible avec succès s’est avéré difficile. Maintenant, les chercheurs à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie ont identifié une nouvelle voie qui fonctionne comme un partenaire de MYC et peut-être son Talon d’Achille. La voie passe par une protéine appelée ATF4, et quand il est bloqué, il peut causer le cancer des cellules pour produire de trop de protéines et de mourir. Ces résultats dans des lignées cellulaires et des modèles de souris pourrait ouvrir la voie vers une nouvelle approche thérapeutique en tant qu’inhibiteurs qui peuvent bloquer la synthèse d’ATF4 existent déjà. La revue Nature Cell Biology a publié les résultats d’aujourd’hui.



MYC est un gène qui contrôle la croissance cellulaire normale, mais quand il est muté ou amplifié dans le cancer, il déclenche une réaction en chaîne qui aide les tumeurs grandissent de façon incontrôlable. Il n’existe pas de façon spécifique de la cible, les recherches antérieures ont porté sur le blocage des autres étapes de la chaîne comme une solution de contournement pour entraver la croissance de la tumeur. L’équipe, dirigée par Constantinos Koumenis, PhD, Richard Chamberlain Professeur de radio-Oncologie et de vice-président de la division de la recherche et directeur de la radio-Oncologie, ont déjà montré que dans certaines tumeurs, l’une de ces étapes est réglementée par une kinase appelée PERK, qui active ATF4. Cependant, dans cette nouvelle étude, ils ont montré que le blocage de PERK n’est pas toujours arrêter la croissance des tumeurs, car MYC contrôle réellement un second processus qui peuvent travailler en parallèle comme une redondance dans le système. Cette étude a identifié cette deuxième kinase, qui est appelé GCN2.


“Ce que nous avons appris, c’est que nous avons besoin d’aller plus loin en aval pour bloquer la croissance tumorale de façon que les cellules cancéreuses ne peuvent pas facilement s’échapper, et notre étude identifie la cible pour le faire,” dit Koumenis, qui est le co-auteur principal de cette étude avec Davide Ruggero, PhD, un professeur de l’Urologie dans le Hélène Diller Famille Comprehensive Cancer Center de l’Université de Californie, San Francisco (UCSF).


Cette étude montre l’approche alternative consiste à cibler ATF4 lui-même, puisque c’est le point où les deux voies de signaux convergent en ce sens, il y a moins de redondance intégré pour permettre le cancer de survivre. Les résultats montrent aussi que ATF4 tourne sur les gènes MYC besoins pour la croissance et contrôle également la vitesse à laquelle les cellules fabriquent des protéines spécifiques appelées 4E-BP. Lorsque les chercheurs ont assommé ATF4 dans des cellules ou des souris, ils ont trouvé des cellules tumorales continué à augmenter ces protéines et finalement il est mort comme un résultat de stress. Cela bloque la croissance des tumeurs chez des souris atteintes de lymphomes et de cancer colorectal. Cette étude a également constaté que lorsque les tumeurs chez les humains sont motivés par MYC, ATF4 et son partenaire protéine 4E-BP sont aussi trop exprimé, ce qui est une preuve de plus que ces résultats peuvent pointer vers une approche qui pourrait fonctionner pour les humains.


“Cela nous montre l’impact potentiel de ciblage ATF4 dans MYC-dépendante des tumeurs, quelque chose que nous sommes déjà à l’étude. Nous travaillons également à confirmer cette approche ne sera pas causer de graves effets hors-cible”, a déclaré l’auteur principal de Feven Tameire, PhD, qui a mené cette recherche alors qu’elle était une candidate au doctorat à l’université de Penn.


Les chercheurs disent que les études futures mettra également l’accent sur la nécessité de continuer à étudier pourquoi ATF4 fonctionne comme il le fait, ce qui peut aider à leur compréhension de ce qu’il y a d’autres cibles potentielles dans la chaîne.




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Les matériaux fournis par l’Université de Pennsylvania School of Medicine. Remarque: le Contenu peut être édité pour plus de style et de longueur.