De nouvelles cibles médicamenteuses début de l’instigateur de la maladie d’Alzheimer

Plus d’une centaine d’années après qu’ils ont d’abord été identifiés, deux sinistres panneaux de signalisation de la maladie d’Alzheimer (AD) restent thèmes centraux de la recherche-à la fois formé par les collant à l’accumulation de protéines dans le cerveau. La bêta-amyloïde se solidifie en plaques séniles, qui se rassemblent dans les espaces extracellulaires de tissu nerveux, tandis que la protéine tau crée emmêlé les formes de surcharger le corps des neurones.



Les Plaques et les écheveaux, considéré comme classique caractéristiques de la ma, en ont été les objets de débats houleux, la poursuite de la recherche et de plusieurs milliards de dollars dans le développement de médicaments. Pourtant, les efforts thérapeutiques pour cibler ces pathologies, qui sont systématiquement associés à un déclin cognitif chez les humains et les animaux modèles, ont rencontré éprouvant à l’échec.


Travis Dunckley, chercheur à l’ASU-Bannière Maladie Neurodégénérative Centre de Recherche, et Christopher Hulme, D. Phil, chimiste médicinal à l’Arizona Center for Drug Discovery basé à l’UA Collège de Pharmacie, sont d’explorer une petite molécule de médicament connu comme DYR219. La thérapie prometteuse, tout en restant dans les phases d’expérimentation, peut réussir là où les autres traitements ont échoué, et pourrait être efficace contre un large éventail de maladies neurodégénératives en plus de la maladie d’Alzheimer.


Plutôt que d’attaquer directement visibles les caractéristiques de AD, à savoir les plaques et les écheveaux causée par la maladie de la progression, le nouveau médicament agit en inhibant une voie rapide jugées essentielles dans la formation de deux plaques et les écheveaux.


Dunckley dit que le ciblage de la à un stade précoce d’événements conduisant à la plaque et la formation enchevêtrement représente une avancée importante dans le domaine. “Si vous pouvez bloquer ce processus au début, vous pouvez retarder l’aval de l’agrégation et de la formation des pathologies.”


En empêchant ou en retardant le développement de pathologies AD, DYR219 ou un médicament similaire peut arrêter la progression de la maladie d’Alzheimer dans ses voies, avant qu’il endommage le cerveau au-delà de la réparation.


La nouvelle petite molécule agit en inhibant DYRK1, un particulier neuro enzyme connue sous le nom de la kinase. Des chercheurs comme Dunckley et Hulme a été d’étudier DYRK1 et l’exploration de son importance capitale non seulement dans la maladie d’Alzheimer mais aussi un large éventail de maladies neurodégénératives.


La nouvelle étude récemment paru dans le journal de la Neurobiologie Moléculaire.


Deux visages de la DYRK1


Bien que l’activité de DYRK1 est censé être un facteur clé dans la formation de plaques et d’enchevêtrements, il est vital pour le cerveau au cours du développement embryonnaire précoce, où il est impliqué dans une multitude de processus, y compris les voies de signalisation liées à la croissance cellulaire et la prolifération, ainsi que la différenciation des cellules en neurones matures et la formation des épines dendritiques essentiel pour la transmission de l’influx nerveux.


Dans le cerveau mature, cependant, DYRK1 peut devenir hostile, en initiant des pathologies associées à la maladie d’Alzheimer, la démence à corps de Lewy et la maladie de Parkinson. Le dysfonctionnement de DYRK1 est également un élément central du Syndrome de Down. Les Patients atteints de ce trouble sont très enclins à développer ANNONCE début dans la vie, souvent dans leur 40s ou 50s.


Le DYRK1 kinase acquitte de son rôle néfaste dans le cerveau à travers un processus connu sous le nom de phosphorylation. Lorsque DYRK1 rencontre une protéine connue sous le nom de l’APPLICATION (précurseur de la protéine amyloïde), il s’attache un cluster de l’oxygène et des atomes de phosphore, connu comme un groupe phosphate. DYRK1 aussi phosphoryle la protéine tau.


Trop de phosphorylation de ces protéines essentielles peuvent avoir des effets désastreux dans le cerveau. L’hyperphosphorylation de l’APP est censé augmenter la formation de plaques amyloïdes, tandis que l’hyperphosphorylation de tau conduit à la dégénérescence neurofibrillaire. L’Inhibition de ces processus pourrait interrompre la séquence d’événements conduisant à la plaque et l’enchevêtrement de la formation et de bloquer ou de retarder l’apparition de la ma.


“La raison pour laquelle je suis très excité à ce sujet, en particulier dans le visage de beaucoup de la récente profil de l’essai clinique échecs, c’est que c’est vraiment une approche différente du traitement de la maladie,” Dunckley dit, notant que les efforts précédents pour cible les plaques et les écheveaux directement n’ont pas réussi à fournir un avantage à la fonction cognitive. “Ce que nous essayons de faire est de restaurer la normale de la phosphorylation de l’APP et de la protéine tau, de sorte que vous n’obtenez pas l’aval des pathologies.”


De travail en amont


Dans des recherches antérieures, Dunckley, Hulme et ses collègues ont montré que l’utilisation d’une petite molécule de médicament pour inhiber DYRK1 dans des souris hybrides élevés de développer des AD-comme des symptômes d’une réduction de la charge de la plaque amyloïde dans le cerveau et l’amélioration de la performance cognitive.


La nouvelle étude explore début DYRK1 inhibition comme un potentiel préventif contre la maladie d’Alzheimer, avec des résultats impressionnants. “Nous avons montré un solide et un retard important dans l’apparition de la pathologie amyloïde et tau,” Dunckley dit.


Les chercheurs spéculent que l’une des raisons anti-plaque et anti-enchevêtrement des thérapies ont montré des résultats prometteurs chez la souris mais toujours pas chez l’homme est la nature de la progression de la maladie dans les deux très différents cerveaux. Dans des souris hybrides, les plaques et les écheveaux peuvent se développer rapidement, avant l’ANNONCE a provoqué d’importants neurodégénérescence et la perte de cellules dans le cerveau. Le traitement des plaques et les écheveaux dans ce cas peut aider le reste des neurones sains reprendre le fonctionnement normal. Dans ma humaine, cependant, les plaques et les écheveaux sont généralement accompagnées par neuronale de pointe de la dévastation. C’est tout simplement trop tard dans le cours de la maladie de tirer des avantages de ciblage de l’amyloïde et la protéine tau pathologies seul.


Connexion avec le Syndrome de Down


L’Inhibition de la DYRK1 a également montré des résultats prometteurs dans le traitement du Syndrome de Down. Le DYRK1 gène est localisé sur le chromosome 21, dans le Syndrome de Down région critique. La surexpression de DYRK1 apparaît intimement impliqué dans l’apprentissage des défauts caractéristiques de cette maladie et de son inhibition a été montré pour améliorer les performances cognitives chez la souris.


Dunckley croit un DYRK1 inhibiteur comme celle décrite dans la nouvelle étude pourrait être utilisé pour traiter la pathologie et les troubles cognitifs dans le Syndrome de Down patients, avant son éventuelle application de la maladie d’Alzheimer.


Les personnes vivant avec le Syndrome de Down effectuer un défaut génétique sur le chromosome 21 qui permet rapide et le diagnostic définitif. Le fait que ce groupe de patients vont développer ANNONCE avec une forte probabilité rend idéal sujets pour les essais cliniques impliquant des DYRK1 médicaments inhibiteurs. Une telle approche promet d’éviter les pièges qui sont actuellement impliqués dans les essais de prévention des traitements pour la maladie d’Alzheimer, qui auraient besoin d’être administrés à des années ou même des décennies avant l’apparition des symptômes chez les patients de pronostic incertain.


Le ciblage d’une énigmatique tueur


La capacité de DYRK1 inhibiteurs d’interrompre ou de retarder considérablement la fois de grandes ANNONCES associées à des pathologies causées par la bêta-amyloïde et la protéine tau offre regain d’espoir pour un traitement efficace de la maladie d’Alzheimer et peut détenir la clé pour traiter d’autres dévastateur affections liées à l’hyperphosphorylation par DYRK1.


Hulme exprime l’excitation au sujet des progrès rapides dans ce domaine. “Un défi en interne la conception pilotée par l’effort par plusieurs UC étudiants diplômés au cours des sept dernières années, plus récemment, Christopher Foley, a déniché de nouveaux médicaments qui sont très sélective, beaucoup plus stable et beaucoup plus puissant,” dit-il. “Si ces médicaments fournir sur le début de leur promesse, ils peuvent éventuellement être utilisé comme une commune prophylactique contre les maladies neurodégénératives, comme peut-être les médicaments courants pour la prévention de la maladie de coeur.”


L’impérieuse nécessité d’un traitement AD ne pouvait pas être plus aiguë. La démence touche actuellement près de 50 millions de personnes, en frappant une nouvelle victime quelque part dans le monde toutes les trois secondes. La majorité des victimes de la maladie d’Alzheimer, la forme la plus commune de démence, ce qui représente près de 75% des cas. Limitation des avancées majeures dans le traitement, le nombre de cas devrait monter en flèche à 131,5 millions d’ici le milieu du siècle.


Sur une note d’espoir, parce que la ma est essentiellement une maladie de la vieillesse, il a été estimé qu’une thérapie capable de retarder l’apparition en seulement cinq ans permettrait de réduire le nombre de cas dans le monde de moitié. Les travaux de recherche cités dans la présente étude propose une approche innovante à l’urgence de la crise médicale.


Renseignements sur le financement de Ce travail a été soutenu par des subventions R01 AG037637 à S. O., de la maladie d’Alzheimer de Découverte de Médicaments de la Fondation C. H., et de la maladie d’Alzheimer de Découverte de Médicaments de la Fondation et Harrington Discovery Institute de T. D.