MDM2 contrecarre la résistance à la CDK4/6 inhibiteurs pour le traitement du mélanome

Une étude de la Vanderbilt-Ingram Centre du Cancer et le Ministère des anciens combattants, dirigé par Anna Vilgelm, MD, PhD, et Ann Richmond, PhD, a identifié un possible deuxième ligne de traitement chez des patients atteints de mélanome.



Le traitement potentiel rendrait CDK4/6 inhibiteurs, une classe de médicaments prescrits pour certains cancers du sein, également efficace contre le mélanome en combinant les inhibiteurs de MDM2 composés, qui sont actuellement dans le développement de médicaments. En utilisant le mélanome des patients issus de xénogreffes chez la souris modèles, Vilgelm et ses collègues d’abord découvert les mécanismes moléculaires de la CDK4/6 résistance et ensuite testé si la thérapie de combinaison permettrait d’inverser ce processus. Ils ont rapporté une régression tumorale dans plusieurs modèles murins et humains de la tumeur de la culture de tranches de tests.


La recherche a été publiée Août. 14 dans Science Translational Medicine.


“Plus de 40% des tumeurs de mélanome présentent une perte ou d’une mutation de CDKN2A, un gène qui régule la CDK4/6 et MDM2 pour le contrôle du cycle cellulaire,” a dit Richmond, Ingram Professeur de Recherche sur le Cancer.


Bien que l’activation de la CDK4/6 est un mécanisme clé de développement des mélanomes, les inhibiteurs ont pas eu la même efficacité avec le mélanome, comme ils l’ont avec le cancer du sein. Vilgelm et ses collègues ont cherché à comprendre pourquoi. Ils ont identifié la rareté d’une protéine spécifique, p21, dans des lignées cellulaires de mélanome comme une cause probable.


Le MDM2 antagonistes de stabiliser le suppresseur de tumeur, p53, et induit l’expression de p21, qui fonctionne comme un régulateur de la progression du cycle cellulaire et de contrebalancer la résistance à la CDK4/6 inhibiteurs.


“MDM2 inhibiteurs besoin de p53 fonctionnel de travail,” Vilgelm dit. “Dans de nombreux types de cancer, la p53 va être muté ou supprimés, et cette perte de suppresseur de tumeur permet de tumeurs au progrès. Dans le mélanome, cependant, des mutations de p53 sont relativement rares. Par conséquent, la thérapie de combinaison de MDM2 et CDK4/6 inhibiteurs est susceptible de bénéficier d’un grand groupe de patients atteints de mélanome.”


Ainsi, la thérapie de combinaison de MDM2 et CDK4/6 inhibiteurs sont susceptibles de bénéficier seuls les patients avec p53 et RB wild-type de mélanome, dit-elle.


Bien que des traitements efficaces pour le mélanome, en particulier les immunothérapies, sont devenues disponibles au cours des dernières années, près de la moitié des patients atteints de mélanome sont pas sensibles à la immunothérapies. Les Patients développent souvent une résistance aux thérapies ciblées et nécessitent un traitement de deuxième ligne, une fois que la résistance se développe.


“Je pense que c’est un bon potentiel de la deuxième ligne de traitement pour les patients atteints de mélanome avec p53 et RB type sauvage tumeurs qui ne répondent pas ou qui développent une résistance aux immunothérapies ou d’autres thérapies ciblées,” Vilgelm dit. “Je pense que cette combinaison qui fait vraiment de sens en termes de la génétique du mélanome.”


“Notre conclusion que la combinaison d’un CDK4/6 inhibiteur avec un inhibiteur de MDM2 peut surmonter cette génétique pilote de mélanome, c’est à dire, de mutation ou de perte de CDKN21, est très prometteur et devrait être testé plus loin dans les essais cliniques,” Richmond dit.


La recherche a reçu le soutien de la Harry J. Lloyd Fiducie de Bienfaisance, l’Institut National du Cancer, le Cancer du Sein la Fondation de la Recherche et le Ministère des anciens combattants.