Comment le cancer du sein utilise les exosomes à métastaser dans le cerveau

Métastases des cancers du sein généralement chercher les os, les poumons et le cerveau. Les métastases cérébrales sont particulièrement dangereux; beaucoup de femmes qui survivent pendant moins d’un an après le diagnostic. Comment est le cancer en mesure de franchir la barrière hémato-encéphalique? Et peut-il être bloqué?



Ces questions ont suscité, candidate au Doctorat, Golnaz Morad, DDS, et son mentor Marsha Moïse, Doctorant, pour mener une enquête en profondeur des exosomes, aussi connu comme les vésicules extracellulaires ou EVs, et de leur rôle au sein de métastases cérébrales. Leurs découvertes apparaissent dans la revue ACS Nano.


“Golnaz a été en mesure d’identifier le mécanisme par lequel les EVs passer à travers la barrière hémato-encéphalique et de fournir un “créneau” de sorte que les cellules de cancer du sein peut métastaser au cerveau,” dit Moïse, qui dirige la Biologie Vasculaire Programme à l’Hôpital pour Enfants de Boston et dont le laboratoire s’intéresse à l’cancers chez la femme.


Maintenant qu’ils connaissent le mécanisme, de Moïse et de Morad l’espoir d’identifier des cibles thérapeutiques qui pourraient arrêter les métastases cérébrales de passe.


EVs et le cancer


Tout simplement, les EVs sont de minuscules bulles libérées par les cellules, l’encapsulation des messages chimiques qu’il souhaite transmettre. Dans le cas des cellules cancéreuses, EVs réaliser des facteurs qui contribuent à créer un environnement plus accueillant pour les deux la tumeur primaire et de ses métastases, comme Moïse et Morad détaillée récemment dans un article de revue. Les tumeurs primaires peuvent sécréter des EVs dans la circulation, ce qui leur permet de voyager à des organes éloignés et de contribuer à la propagation du cancer.


“La question principale que nous avons eu était, comment peut-EVs atteindre le cerveau en premier lieu?” dit Morad. “La barrière hémato-encéphalique n’est pas de permettre quelque chose de plus de 400 daltons passivement entrer dans les tissus du cerveau. Les Exosomes sont plus de deux mille fois plus grand que la taille de coupure limite.”


Le détournement de la transcytose


La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une structure complexe composée de trois sortes de cellules. EVs vous voyagez dans le sang de la première rencontre étroitement rejoint cellules endothéliales du cerveau. Les péricytes composent la couche suivante, suivie par les astrocytes (les “pieds” qui relient les cellules du corps). La diaphonie entre les cellules des cercles les wagons encore plus serrés: les Astrocytes et les péricytes envoyer des signaux aux cellules endothéliales de resserrer les jonctions.


Morad, Moïse, et ses collègues ont travaillé avec plusieurs modèles de la BHE, y compris in vitro microfluidique modèles de la BHE (“BBB sur une puce”), ainsi que de l’électricité statique dans des modèles in vitro et de vivre le poisson zèbre et la souris modèles. Les laboratoires de Donald Ingber, MD, PhD, et Leonard Zon, MD, a collaboré à l’élaboration de la BBB-sur-un-puce et modèles de poisson-zèbre, respectivement. Le Moïse de Laboratoire a aussi collaboré avec le laboratoire de Christopher Carman, PhD, de l’université de Harvard T. H. Chan de l’École de Santé Publique pour l’imagerie à haute résolution effectuées dans cette étude.


Chaque modèle et de la technique, à condition que ses propres idées. Ligne de fond, Morad et Moïse ont montré, pour la première fois, plutôt que de se faufiler dans les entre les cellules de la BHE pour entrer dans le cerveau, les EVs tromper les cellules endothéliales en prenant leur place. À l’aide d’un standard voie biologique appelé transcytose, les cellules simplement englouti les EVs, leur apportant l’intérieur et de la libération dans les tissus du cerveau, comme autant de chevaux de Troie.


“EVs peut également manipuler les cellules endothéliales pour faciliter leur transport à travers la BHE,” dit Morad. “Ils détourner les voies impliquées dans l’absorption et le tri des molécules et des changements apportés à la réglementation des voies.”


Les travaux en cours dans le Moïse de Laboratoire montre qu’une fois les EVs ont violé la barrière, ils tromper les astrocytes en envoyant des signaux de l’environnement, le rendant plus réceptifs à la croissance de la tumeur. Un inventaire de ces signaux, à l’aide de la spectrométrie de masse et d’autres techniques, identifié certains qui sont connues pour dégrader le réseau de fournir des protéines structurales et biochimiques de soutien pour les cellules du cerveau.


EVs comme anticancéreux, les véhicules de livraison?


Pour l’étude, Morad a dû développer des méthodes pour récolter les EVs en quantité et de vérifier leur identité.


“Ils sont remarquables peu de véhicules, mais il est très difficile d’obtenir assez d’eux,” dit Moïse.


Ayant découvert ce EVs faire pour aider le cancer du sein métastase au cerveau, le Moïse de Laboratoire espère tourner les tables — et l’utilisation EVs (ou des versions synthétiques) pour livrer des médicaments anticancéreux qui abrite le site métastatique. Ce travail est en cours.


Les travaux, pour qui les enquêteurs ont déposé des brevets, a été pris en charge par le Cancer du Sein la Fondation de la Recherche, les Instituts Nationaux de la Santé (R01 CA185530, K01 DK111790), et de l’Avancée de la Fondation Médicale.