La découverte génétique liée à la maladie oculaire rare

John A. Moran Centre de l’Oeil médecin-chercheur Paul S. Bernstein, MD, PhD, et ses patients à l’Université de l’Utah a joué un rôle clé dans la découverte récente de la première cause génétique pour une maladie oculaire rare.



Maculaire télangiectasie de type 2 (MacTel) affecte environ une personne sur 5 000 personnes, entraînant une perte progressive de la vision centrale, généralement après l’âge de 40 ans. Dans le cadre d’un effort international de recherche dirigé par le Lowy l’Institut de Recherche Médicale (LMRI), Bernstein a passé 15 ans de travail avec les MacTel patients, passant au crible de la famille génétique des histoires.


Parmi les 250 patients inscrits dans l’Utah Centre pour MacTel la Génétique, de la part d’un LMRI réseau de plus de 30 centres à travers le monde, l’Utah, le père et le fils a donné Bernstein et LMRI chercheurs une percée indice. Tous deux avaient MacTel, avec une rare maladie neurologique appelée neuropathie héréditaire sensitive de type 1 (HSAN1). HSAN1 dommages aux nerfs périphériques, généralement en produisant des picotements, une faiblesse et une perte de la capacité à ressentir la douleur et le sentiment de chaud et de froid dans les jambes et les pieds. Certains patients ne perdent pas la sensation, mais au lieu de sentir la douleur lancinante.


La recherche publiée dans le New England Journal of Medicine (NEJM), le 11 septembre 2019, “la Sérine et le Métabolisme des Lipides dans la Maladie Maculaire et la Neuropathie Périphérique”, confirme deux des variantes génétiques qui causent HSAN1 également provoquer MacTel.


“Nous croyons que ce sera le premier de nombreux gènes liés à MacTel,” dit Bernstein, l’un des trois principaux auteurs sur le NEJM du papier et un spécialiste de la rétine, qui dirige la recherche clinique à Moran. “Cette découverte donne de l’espoir pour les patients de nouveaux traitements, et notre recherche a des implications importantes pour d’autres maladies de la rétine.”


HSAN1 est associée à de rares mutations de codage en SPT gènes qui conduisent à l’accumulation de toxiques biomolécules dans le corps appelé deoxysphingolipids (deoxySLs). Sans doute, ces mêmes molécules toxiques causer des dommages à la macula, ou au centre de la rétine, chez les patients atteints de HSAN1 et MacTel.


Travailler avec LMRI et la Deater Fondation, en Pennsylvanie, à but non lucratif dédiée à HSAN1 de recherche, Bernstein et collègues cliniciens sur LMRI de MacTel Projet procède à des examens complets de la vue sur un groupe de 10 HSAN1 patients sans rapport avec l’état de l’Utah de la famille. Ils ont constaté que la majorité (7/10) des patients avaient MacTel.


Tous les HSAN1 les patients qui n’ont pas de signes cliniques de MacTel ont moins de 46 ans et peut-être trop jeune à montrer des signes de cette apparition tardive de la maladie de l’œil. Bernstein a été en mesure d’examiner plusieurs de ces jeunes HSAN1 les patients qui n’ont pas encore montrer des signes de MacTel durée de vie de fluorescence à l’aide de l’imagerie ophtalmologique (FLIO) — un très sensibles, d’imagerie non invasive de la technologie disponible aux états-UNIS qu’au Moran Centre de l’Oeil. FLIO images montrent une caractéristique de croissant ou de l’anneau dans la macula de l’ensemble des patients touchés par MacTel. Tous les jeunes asymptomatiques HSAN1 patients ont présenté le “MacTel signature” dans leur FLIO images, ce qui suggère qu’ils sont à risque élevé de développer un MacTel dans l’avenir.


D’autres recherches, en combinant des cliniques et des études de laboratoire ont montré que de nombreux autres MacTel patients avait aussi élevée deoxySL niveaux, sans doute due à d’autres anomalies génétiques ou le faible niveau de la sérine, un acide aminé que nous faisons et consommons dans notre alimentation. Des niveaux élevés de deoxySL dans la rétine ont été présentés à compromettre la fonction visuelle. Bas de la sérine et de la deoxySLs n’ont pas été connus pour affecter l’œil maculaire de la santé.


Des expériences en laboratoire déterminés fénofibrate, un hypolipémiant médicament utilisé pour le cholestérol élevé, montre un potentiel pour la protection de la rétine contre les deoxySLs. Les futures activités de recherche comprennent la détermination de l’étendue du rôle de deoxySLs est en causant des maladies de l’œil, à trouver les voies qui mènent à des taux élevés d’deoxySLs dans MacTel; l’élaboration de plans de traitement fondée sur un patient unique de génétique et de métabolomique profil.


Ces résultats offrent un potentiel de nouvelles perspectives dans d’autres communes de l’œil et maladies systémiques, comme la rétinopathie diabétique, une maladie du foie, le syndrome métabolique et qui sont également associés à une élévation de deoxySLs.


Moran participant à l’étude et Tami Murphy, un Deater exécutif de la Fondation et membre du conseil d’administration HSAN1 et possible les premiers signes de MacTel, a dit qu’elle est reconnaissante pour les nombreux collaborateurs qui ont travaillé si dur au fil des ans.


“C’est excitant de faire partie d’une communauté de recherche internationale qui travaille si dur pour faire la lumière sur les maladies rares, l’avancement de nos connaissances sur MacTel et HSAN1,” dit-elle.