Le génome d’exploration révèle roman voie de production prometteurs pour le traitement du paludisme

Les Microbes sont bien connus parmi les biologistes en tant que maître d’ingénieurs de utile de petites molécules, et il existe de nombreuses astuces de leur commerce. Lorsque des chercheurs de l’Université de l’Illinois a eu un oeil de plus près à la façon dont un connu microbe fait connu soi-disant produit naturel, ils ont été récompensés par la découverte d’un inconnu biochimiques truc.



G. William Arends Professeur de Biologie Moléculaire et Cellulaire à l’Université de l’Illinois William Metcalf a dirigé l’étude avec le chercheur postdoctoral Elizabeth (Betsy) maladie de Parkinson. Maladie de Parkinson est maintenant un professeur adjoint de chimie à l’Université de Purdue. Metcalf, maladie de Parkinson et ses coauteurs ont déclaré que leur travail, qui a été soutenu par le NIH, dans Nature Chemical Biology.


Le travail a commencé par une surprise: les chercheurs ont entrepris d’étudier comment leur microbe d’intérêt, Streptomyces lavendulae, crée un produit chimique appelé fosmidomycine. L’équipe a été intéressé par la façon dont ce composé est créé en partie parce que c’est un antimicrobien qui est efficace contre le paludisme, une des moustiques, une maladie qui tue des centaines de milliers de personnes chaque année. Comme prévu, S. lavendulae a fait produire un composé qui a tué les microbes — mais il n’était pas fosmidomycine.


“Le plus intéressant de la recherche est l’endroit où vous posez une question et vous obtenez un de tout à fait inattendu réponse,” Metcalf dit. “Quelque chose se passent pas comme prévu; c’est génial!”


Plus de surprises a rapidement suivi. L’équipe a retracé la bactérie de la mort de pouvoirs à la production d’un étroitement liés molécule, dehydrofosmidomycin, un produit naturel qui peut même être légèrement mieux que la fosmidomycine pour le traitement du paludisme. Toutefois, les gènes de S. lavendulae était d’utiliser pour faire dehydrofosmidomycin étaient complètement différents de ceux observés dans d’autres microbes.


“C’est très similaire à une autre classe de molécule que nous avons travaillé dans le passé, pratiquement à l’identique, chimiquement et structurellement, mais la voie de biosynthèse et les gènes sont complètement différents,” Metcalf dit. “Si vous pensez à l’évolution et comment vous en êtes arrivé là, c’est fascinant, que ces molécules sont tellement bonnes que la nature de façon indépendante l’a découvert à plusieurs reprises.”


Les Microbes de faire évoluer la capacité de prendre des produits naturels comme la fosmidomycine et dehydrofosmidomycin pour les aider à supplanter les voisins les microbes de l’espace et des ressources. Chaque produit est chimiquement conçu par une série de protéines appelées enzymes, qui à tour de peaufiner la croissance de la molécule par l’ajout ou la suppression d’atomes de changer de forme et de l’activité. Génomes microbiens sont dispersés avec des clusters de gènes codant pour ces enzymes, avec un cluster contenant généralement tous les gènes nécessaires pour la fabrication d’un produit naturel.


Metcalf du laboratoire et d’autres chercheurs à la Carl R. Woese Institut de Biologie Génomique à l’Université de l’Illinois souhaitez explorer la relation entre microbienne des produits naturels et les groupes de gènes qui leur permettent de production. En apprenant à reconnaître ce que sont les gènes conduire à ce que les types de produits, qu’ils espèrent utiliser le séquençage du génome d’accélérer la découverte de nouveaux produits naturels, comme la fosmidomycine et des molécules, peuvent avoir la clé de propriétés thérapeutiques.


Metcalf a été particulièrement heureux de voir un type bien connu de la molécule être faite par un inconnu cluster de gènes.


“Le terme technique est une évolution convergente vers un produit chimique, le” Metcalf dit. “Et qui vous dit . . . que c’est vraiment une bonne molécule. Il fait ce que la nature veut que ça à faire: c’est un antibactérien et il tue aussi les parasites, comme le paludisme et les plantes, comme les mauvaises herbes, il est vraiment appris beaucoup d’utilisations. C’est absolument non toxique pour les êtres humains, ce qui est agréable.”


Les chercheurs ont fouillé plus profondément dans les détails de la nouvelle cluster de gènes et les réactions chimiques facilitée par des enzymes. Ils reconstruisirent et confirmé expérimentalement une série d’étapes menant de départ des “ingrédients” pour le produit fini.


“Alors, pourquoi ne vous vous souciez de la façon dont les molécules sont faites? . . . Un très bon transgéniques voie, c’est le meilleur moyen de faire quoi que ce soit,” Metcalf dit. “Cela offre une autre voie pour la même molécule, qui pourrait être un parcours plus efficace, peut-être moins cher que la route, qui doit encore être exploré.”


Le point culminant de la nouvelle voie a été découvert une enzyme codée par le gène dfmD. Son nom, qui rappelle d’une bibliothèque numéro d’appel et choisis par les chercheurs pour indiquer sa position dans le dehydrofosmidomycin gène de production d’un cluster, en contradiction avec la nouveauté de la réaction chimique de l’enzyme facilite.


“Vous cassez deux de carbone-azote obligations, vous de la réforme de l’une liaison carbone-carbone, et vous oxyder une autre liaison carbone-carbone. Et vous le faire en une seule étape,” Metcalf dit. En d’autres termes, l’enzyme casse un bout de la molécule plus grande, pirouettes autour, replace, et tweaks le produit qui en résulte, le tout dans l’unique action continue, analogue à une personne qui change configurations de sièges dans une fourgonnette commerciale.


“En termes plus simples, ce qui dfmD est en train de faire est une réaction chimique qui n’est pas facile à imaginer, numéro un, juste, fondée sur les principes de base de la chimie; et le numéro deux, qui n’a jamais été observé dans la nature avant toute,” Metcalf dit. “Parce que c’est en train de faire quelque chose de radicalement différent, il ajoute à cet ensemble de connaissances, de sorte que lorsque nous regardons de nouvelles voies, nous pouvons penser à la façon dont ils pourraient travailler.”