Les biologistes moléculaires révèlent de nouvelles perspectives dans la progression tumorale

L’université du Delaware, biologiste moléculaire, Mona Batish et des collaborateurs à la Harvard Medical School et l’Université de Californie, Los Angeles, ont identifié une nouvelle circulaire de l’acide ribonucléique (ARN) qui augmente l’activité tumorale dans les tissus mous et les tissus conjonctifs des tumeurs.



Trouver cette nouvelle unité génétique a le potentiel de faire avancer la compréhension de la génétique du cancer et de la façon dont le cancer est identifiée et traitée.


Les chercheurs ont récemment rapporté leurs résultats dans un nouveau document dans la Cellule de Recherche, une revue Nature. Batish était un co-auteur sur l’équipe qui comprenait Jlenia Guarnerio, le papier de l’auteur principal et professeur adjoint de sciences biomédicales à l’UCLA et au Cedars-Sinai Medical Center; Pier Paolo Pandolfi, le Aresty titulaire de la Chaire de Médecine et professeur de pathologie et de médecine à la Harvard Medical School; et ses collègues de la Harvard Medical School de Beth Israel Deaconess Medical Center, de l’Université Rutgers et de l’Hôpital de l’Université d’Aalborg au Danemark.


Un mot sur la circulaire de l’ARN


L’ARN est un simple brin de la molécule qui est faite par l’ADN, le code de la vie, dans notre corps. L’ARN messager (arnm) agit comme un service de messagerie, le transport des instructions à partir de l’ADN code pour des protéines machines de fabrication et ainsi dicter la composition des protéines dans une cellule. En dehors de l’arnm, il existe de nombreux autres types d’ARN, qui ne portent pas de code pour les protéines, mais d’effectuer d’autres fonctions importantes dans les cellules. Collectivement, ils sont connus comme des Arn non-codants.


Une nouvelle classe d’ARN non-codants, appelé circulaire de l’ARN, a été découvert dans les années 1970. Circulaire de l’ARN (circRNA) a été initialement pensé pour être un virus, parce que la plupart des molécules d’ARN sont linéaires, ce qui signifie que leur séquence génétique se déplace toujours vers l’avant. En revanche, circRNA est circulaire, même s’il partage la même séquence génétique linéaire de l’ARN.


“Sous certaines conditions, le traitement de l’ARN systèmes peuvent se tromper en pensant qu’ils sont censés rejoindre les extrémités,” dit Batish, professeur adjoint de médecine et des sciences moléculaires dans l’UD du Collège des Sciences de la Santé. “Lorsque cette erreur se produit, il crée un rétro boucle dans l’ARN de la séquence génétique et puis continue — un peu comme quand vous obtenez un coude au moyen d’un collier.” Cette boucle séparant et que persiste une circulaire de l’ARN à l’intérieur de la cellule.


Pendant longtemps, les chercheurs ont pensé cette erreur, un processus connu sous le dos de l’épissage, ne voulait rien dire. Mais quand le séquençage du génome est apparu dans les années 1990, les scientifiques ont commencé à trouver des circulaires de l’ARN dans les tissus du cerveau et d’autres tissus. En 2014, ils ont réalisé que la circulaire de l’ARN a été important et, aujourd’hui, il y a tout un champ de recherche à la circulaire de l’ARN comme un biomarqueur de la maladie, en particulier des cancers.


Selon Batish, le rôle de circRNA dans la progression tumorale a été peu étudié.


Dans l’étude, les chercheurs décrivent une nouvelle circRNA généré par un gène appelé Zbtb7a trouvé dans les tumeurs des tissus mous, tels que les tumeurs mésenchymateuses. Dans sa forme linéaire, cet ARN fait un suppresseur de tumeur protéine qui empêche la croissance du cancer, selon les résultats de la recherche des Pandolfi de Harvard laboratoire de recherche. Cependant, une fois le même ARN fait un circRNA (qui est, obtient un “coude”), la circulaire de l’ARN travaille de façon indépendante pour faire la tumeur est plus actif, effectivement faire taire la tumeur-suppression de la protéine.


Selon Batish, c’est la première fois que ce type d’antagoniste, la tumeur rôle de promotion de la circRNA a été montré dans le cadre linéaire de l’ARN avec la même séquence génétique.


Théoriquement, les deux brins d’ARN doivent exécuter la même fonction, parce qu’ils proviennent du même matériel génétique, mais ils ne le font pas.


La méthode permet de valider les résultats


Afin de valider leurs résultats, les chercheurs ont besoin d’un moyen de dire si une ARN linéaire ou circulaire, puisqu’elles partagent le même code génétique. C’est là que Batish l’expertise est venu.


“Vous n’avez pas ‘voir’ de l’ARN, en soi, de sorte que vous avez à étiqueter elle,” Batish dit. “Mais, si vous l’étiquette avec quelque chose qui est spécifique de la séquence, il est difficile de dire si c’est linéaire ou circulaire, car le code génétique regarde la même chose.”


Batish avaient déjà travaillé sur des sondes qui “s’allument” chaque ARN dans une cellule individuelle, comme un seul point lumineux sous le microscope à fluorescence pour comprendre comment les systèmes biologiques fonctionnent à un niveau cellulaire. Elle a adapté cette méthode pour distinguer circulaire de l’ARN à partir de son ARN linéaire équivalent à partir d’un même gène en utilisant une combinaison de couleurs de la méthode.


“Essentiellement, c’est comme la création d’un motif de perles sur un collier. Dire que l’ARN, nous travaillons avec contient du rouge et du vert perles. Nous savons que la circulaire de l’ARN est un cercle fermé de perles vertes seulement, nous avons donc ajouter des sondes pour les vert et rouge de perles et puis l’image sous un microscope à fluorescence,” dit Batish. “Si nous voyons un signal pour les vert et rouge au même endroit, qui apparaissent en jaune (combinaison de vert et de rouge) dans l’exemple, nous savons qu’il est linéaire de l’ARN. Si elle n’est pas rouge, il doit être circulaire de l’ARN.”


Cette méthode leur a permis de visualiser simultanément linéaire et circulaire de l’ARN dans une cellule unique.


“C’est la première fois que nous nous sommes rendu compte que l’ARN avec la même séquence génétique peut parfois effectuer deux rôles, dans ce cas, à la fois comme un suppresseur de cancer et un cancer du promoteur, et que ce changement de rôle se produit à l’ARN-niveau”, a déclaré Batish. “L’identification de cette nouvelle unité génétique ouvre de nouvelles perspectives pour comprendre la génétique du cancer et le rôle de circRNA dans la biologie du cancer.”


Et parce qu’un unique jonction est créé lorsque les extrémités des circRNA se réunir, Batish dit qu’ils peuvent être en mesure de développer des protocoles de traitement pour unique objectif de la circulaire de l’ARN, mais laissez le linéaire de l’ARN seul. Cela pourrait fournir un moyen de cibler le traitement pour arrêter la circulaire de l’ARN à partir d’éteindre le cancer-la suppression de l’effet dans le corps.


Alors, quelle est la prochaine pour Batish?


Bien que cette étude de recherche axée sur conjonctif et les tumeurs des tissus mous ou des maladies comme les tumeurs mésenchymateuses, Batish dit la technique mise au point dans son laboratoire pourrait être utilisé sur n’importe quel cancer, parce que chaque cancer a de la circulaire de l’ARN.


Batish plans pour réaliser des expériences pour voir si ce qu’ils ont observé au niveau cellulaire se produit également dans des échantillons de tissus. L’étude de cette expression à la fois sains et les tissus malades, dit-elle, de l’aider à mieux comprendre la biosignature de la circulaire de l’ARN.


“Si l’on peut montrer qu’il persiste dans les échantillons qui sont à gauche, et n’est pas traitée correctement, qui ont une réelle valeur. C’est parce que la circulaire de l’ARN est exprimé de manière différentielle, sens mes poumons s’exprimer différentes circulaire de l’ARN de mon cerveau et d’autres tissus ou d’organes”, a déclaré Batish.


“Alors, imaginez, si vous en avez biosignature, et vous pouvez dessiner le sang d’un patient et de regarder ce que la circulaire d’Arn qu’ils ont, vous pourriez être en mesure d’identifier quel type de cancer a une personne par ces marqueurs du cancer au lieu d’envoyer le patient pour l’imagerie ou d’autres tests. Les gens sont engagés dans ce travail de recherche, de sorte que nous allons voir.”


Batish veut aussi étudier si la circulaire de l’ARN présents dans les tumeurs est présent dans les molécules de signalisation cellulaire connue comme vésicules extracellulaires. Elle décrit ces vésicules lettres, FedEx paquets que les cellules de mettre ensemble et de les livrer aux cellules voisines pour leur dire ce qui se passe à proximité.


“Une pensée est que le cancer peut effectivement être le détournement de ce système de livraison, ajouter des “fausses nouvelles” dans les paquets qui racontent les cellules voisines que tout est en ordre dans leur cellule, tandis que la création d’un microenvironnement dans lequel le cancer peut se développer,” dit-elle.


Étant donné que chaque cancer commence avec une seule cellule, Batish veut explorer le rôle de la circulaire de l’ARN peut jouer dans cette messagerie. Il pourrait fournir une voie pour comprendre comment la cellule-à-cellule de communication est utilisé par les cellules tumorales.


Elle souhaite également développer des outils pour permettre d’imagerie en direct de la circulaire de l’ARN dans les cellules. Travail en collaboration avec Jeff Caplan, directeur de la Bio-Imaging Center au Delaware l’Institut de Biotechnologie, Batish est d’explorer des façons d’ajouter un “dispositif de suivi” de toutes sortes dans la cellule, ce qui leur permettrait de suivre le signal en temps réel dans la circulaire de l’ARN est formé.


“Ce serait vraiment révolutionnaire, si nous pouvons le faire”, a déclaré Batish.