Nouvelles de la fibrose cardiaque étude identifie les principales protéines qui se traduisent par des maladies du cœur

À l’aide de technologies de pointe, les chercheurs de Duke-NUS École de médecine, Singapour, ont mis au point le premier génome à l’échelle de l’ensemble de données sur la traduction des protéines lors de l’activation de fibroblastes, révélant un réseau de liaison à l’ARN protéines (pratiques commerciales Restrictives) qui jouent un rôle clé dans la formation de la maladie causant des tissus fibreux dans le cœur. Leurs résultats, publiés dans la revue Circulation, pourrait aider dans la recherche de traitements pour cette condition.



La fibrose cardiaque, une condition caractérisée par des cicatrices dans le coeur, est causée par l’activation de la fibre de la production de cellules appelées fibroblastes — qui forme l’un des plus grands groupes de cellules dans le cœur-et sous-tend de nombreuses maladies cardiaques, y compris la fibrillation auriculaire, une cardiomyopathie dilatée, et l’insuffisance cardiaque. Cela implique la transformation des fibroblastes en myofibroblastes, ce qui conduit à un épaississement et un durcissement de la paroi du cœur, de le rendre moins contractiles et donc de moins en moins en mesure de pomper le sang dans tout le corps.


“La maladie cardiaque est une importante cause de mortalité, de la comptabilité pour un trois morts à Singapour. Dans la plupart des cas, ils sont précédés par la transition de résident fibroblastes en myofibroblastes,” a expliqué calcul généticien Dr Owen Rackham, auteur correspondant de l’étude et Professeur Adjoint au Cardiovasculaires et les Troubles Métaboliques (CVMD) Programme de Duke-NUS. “Malgré la gravité des risques et de la forte prévalence de la fibrose cardiaque, les traitements existants sont inefficaces et il y a un besoin pour de nouvelles approches thérapeutiques pour prévenir, de limiter ou d’inverser la condition.”


Être en mesure de démêler les processus qui sous-tendent la transformation des fibroblastes en myofibroblastes pourrait aider à repérer roman voies moléculaires qui sous-tendent l’apparition de la maladie et de la physiopathologie, et de l’aide dans la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. L’équipe de chercheurs de la Duke-NUS et ses collègues en Allemagne et au royaume-UNI étudié les processus qui régulent la transcription de code de l’ADN en ARN et la traduction de ce code à partir de l’ARN pour la synthèse des protéines au cours de la transformation des fibroblastes en myofibroblastes.


“Nous avons trouvé un nombre stupéfiant d’un tiers de tous les gènes subissent la régulation de la traduction au cours de ce pathogène de transition”, a souligné Mme Sonia Chothani, premier auteur de l’étude et doctorante à Duke-NUS. “Toutes ces modifications de l’expression génique sont ratées ou mal interprété traditionnels à base d’ARN d’études.”


L’équipe a d’abord analysé le gène changements qui ont eu lieu au cours de la transcription de l’ADN et de l’ARN traduction à différents points dans le temps des fibroblastes-à-myofibroblastes de transition. Une analyse statistique de ces données a permis de recenser les processus réglementaires affectant la traduction de l’ARN. Ils ont ensuite analysé l’ARN trouvé dans les fibroblastes à partir d’échantillons de tissus prélevés sur des patients atteints de cardiomyopathie dilatée. De nombreux processus réglementaires identifiés dans l’analyse computationnelle ont été actifs dans le tissu malade échantillons.


Plus précisément, les chercheurs ont constaté que les pratiques commerciales Restrictives jouent un rôle crucial dans les fibroblastes à la transformation des myofibroblastes. Les pratiques commerciales restrictives ARN cible, affectant la traduction de son code au cours de la synthèse des protéines. L’inhibition de deux de ces pratiques commerciales Restrictives, appelé PUM2 et QKI, limitée à la transformation des fibroblastes en myofibroblastes.


“Il y a plus de 1500 pratiques commerciales Restrictives codées dans le génome humain, mais leur rôle dans la régulation de la traduction des Arn messagers cibles reste largement inexploré. Nos résultats montrent l’importance centrale de contrôle de la traduction de la fibrose, et soulignent nouveaux mécanismes pathogènes dans l’insuffisance cardiaque,” a déclaré le Dr Rackham. “Tout comme les facteurs de transcription sont des cibles émergentes en pharmacologie, en raison de leur rôle central dans la dérégulation de la transcription, nous montrons que les pratiques commerciales Restrictives peuvent jouer un rôle similaire dans le dérèglement de la traduction.”


“Notre étude combine l’utilisation de la primaire de fibroblastes cardiaques et le cœur des échantillons de tissus avec des technologies de pointe, le premier génome-large jeu de données sur la traduction des protéines au cours de l’activation des fibroblastes, qui nous ont également été en mesure de suivre les malades cœur de l’homme,” a déclaré le Dr Stuart Cook, principal co-auteur de l’étude, le Tanoto Foundation, Professeur de Médecine Cardiovasculaire et Directeur de Duke-NUS CVMD Programme, et un Consultant Senior au Centre National de cardiologie de Singapour. “La combinaison de la maison des expériences et grand public, référentiels de données, en collaboration avec la nouvelle approche de génomique fonctionnelle nous permet d’intégrer différents types de données, de fournir un outil puissant pour explorer la régulation des gènes.”


Le professeur Patrick Casey, Vice-Doyen de la Recherche à la Duke-NUS, a commenté, “Notre capacité à comprendre la maladie est révolutionné par la disponibilité de nouvelles technologies, dont la puissance peut être mieux réalisé par des équipes interdisciplinaires, combiné avec le développement de méthodes qui peuvent l’adresse précédemment insolubles questions. Comme illustré dans cette étude, la meilleure façon de le faire est de réunir des scientifiques et de l’expertise clinique à la fine pointe de la technologie.”


Les chercheurs recommandent la recherche future soigneusement révéler l’interdépendance et de la croix-des conférences dans les différentes étapes de l’expression des gènes afin d’être en mesure de développer une vision globale du processus de réglementation de contribuer à la manifestation de la maladie.